MỐI LIÊN QUAN GIỮA MẸ BỊ NHIỄM SARS-CoV-2 VÀ DỰ HẬU TRÊN TRẺ SƠ SINH

 

I. PHẦN TÓM TẮT

1. Tầm quan trọng

Dự hậu (Outcomes) của trẻ sơ sinh/ nhũ nhi của các bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 trong thai kỳ hiện tại còn chưa rõ ràng.

2. Mục tiêu

Để đánh giá dự hậu của trẻ sơ sinh liên quan đến các bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 trong thai kỳ.

3. Thiết kế nghiên cứu, Bối cảnh nghiên cứu và Người tham gia

Một nghiên cứu thuần tập tiến cứu trên phạm vi toàn quốc dựa trên liên kết của Cơ quan đăng ký Mang thai Thụy Điển, Cơ quan đăng ký Chất lượng Trẻ sơ sinh và Cơ quan đăng ký các bệnh truyền nhiễm. 92% tổng số ca sinh sống ở Thụy Điển từ ngày 11 tháng 3 năm 2020 và ngày 31 tháng 1 năm 2021, được điều tra về dự hậu của trẻ sơ sinh trước ngày 8 tháng 3 năm 2021. Trẻ sơ sinh/nhũ nhi bị dị tật đã được loại trừ. Trẻ sơ sinh của những bà mẹ có xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 được phân cặp đối chiếu trực tiếp và sử dụng điểm số xu hướng, dựa trên các đặc điểm của bà mẹ, với tối đa 4 trẻ sơ sinh/nhũ nhi khác (để tạo thành cặp so sánh)

4. Yếu tố tiếp xúc

Kết quả Xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 ở bà mẹ trong thai kỳ.

5. Các kết quả và tiêu chí chính

Tử vong tại bệnh viện; hồi sức sơ sinh; nhận vào khoa chăm sóc sơ sinh; các bệnh lý hô hấp, tuần hoàn, thần kinh, truyền nhiễm, tiêu hóa, chuyển hoá và huyết học và các phương pháp điều trị; thời gian nằm viện; cho con bú; và trẻ sơ sinh dương tính với SARS-CoV-2.

6. Kết quả

Trong số 88,159 trẻ sơ sinh (49,0% trẻ gái), 2,323 trẻ (1,6%) được sinh bởi các bà mẹ đã xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2. Tuổi thai trung bình của trẻ có mẹ dương tính với SARS-CoV-2 là 39,2 (SD, 2,2) tuần so với 39,6 (SD, 1,8) tuần đối với trẻ trong nhóm so sánh và tỷ lệ của trẻ sinh non (tuổi thai <37 tuần) là 205/2323 (8,8%) ở trẻ các bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 và 4719/85 836 (5,5%) ở trẻ trong nhóm so sánh. Sau khi đối chiếu phù hợp (matching) với các đặc điểm của mẹ, thì tình trạng bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 có liên quan có ý nghĩa với tình trạng nhập khoa chăm sóc sơ sinh (11,7% so với 8,4%; tỷ lệ chênh lệch [OR], 1,47; KTC 95%,1,26-1,70) và các bệnh lý sơ sinh như hội chứng suy hô hấp (1,2% so với 0,5%; HOẶC, 2,40; KTC 95%, 1,50-3,84), bất kỳ rối loạn hô hấp sơ sinh nào (2,8% so với 2,0%; OR, 1,42; KTC 95%, 1,07-1,90), và tăng bilirubin máu (3,6% so với 2,5%; OR, 1,47; KTC 95%, 1,13-1,90). Tỷ lệ tử vong (0,30% so với 0,12%; OR, 2,55; KTC 95%, 0,99-6,57), tỷ lệ cho con bú khi xuất viện (94,4% so với 95,1%; OR, 0,84; KTC 95%, 0,67-1,05) và thời gian nằm viện khoa chăm sóc sơ sinh (trung bình,6 ngày ở cả hai nhóm; chênh lệch, 0 ngày; KTC 95%, −2 đến 7 ngày) không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. 21 trẻ sơ sinh (0,90%) của các bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 được xét nghiệm và cho kết quả dương tính với SARS-CoV-2 trong giai đoạn sơ sinh; 12 trẻ không có bệnh lý sơ sinh nào, 9 trẻ có bệnh nhưng không có mối liên quan rõ ràng với SARS-CoV-2, và không có trẻ nào bị viêm phổi bẩm sinh.

7. Kết luận và các ý nghĩa của nghiên cứu:

Trong một quần thể trẻ sơ sinh/nhũ nhi nghiên cứu trên toàn quốc ở Thụy Điển, tình trạng nhiễm SARSCoV-2 ở mẹ trong thai kỳ có liên quan đáng kể với một sự gia tăng nhỏ trong một số bệnh tật ở trẻ sơ sinh. Với số lượng nhỏ các sự kiện đối với nhiều tiêu chí về dự hậu, và số lượng lớn các so sánh thống kê, các phát hiện- kết quả- của nghiên cứu này nên được diễn dịch là có tính chất thăm dò mà thôi.

II. GIỚI THIỆU

Kể từ khi bắt đầu đại dịch Covid-19, đã lo ngại về cách bảo vệ những người dễ bị tổn thương khỏi SARS-COV-2. Trong quá khứ, trẻ sơ sinh đã trải qua tỷ lệ tử vong tăng lên trong các đại dịch, và nhiễm trùng là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong ở trẻ em dưới 5 tuổi. Những lý do này dường như chắc chắnlà những định hướng quan trọng cho các hướng dẫn - đặc biệt là ở các quốc gia bị ảnh hưởng sớm bởi Covid-19- khuyến cáo tách trẻ sơ sinh ra khỏi mẹ ngay khi sinh trong trường hợp người mẹ đã dương tính với SARS-COV-2 khi sinh. Trong các hướng dẫn khác, người ta khuyến khích việc không tách biệt giữa mẹ và trẻ sơ sinh và việc cho con bú. Trong khi các khuyến cáo về xử trí trẻ sơ sinh của các bà mẹ có COVID-19 là khác nhau, tất cả chúng đều bị cản trở bởi sự không chắc chắn và liên quan đến bất lợi nghiêm trọng tiềm ẩn ảnh hưởng từ việc can thiệp quá nhiều hoặc quá ít vào sự tương tác giữa mẹ và trẻ sơ sinh sau khi sinh.

Các đánh giá có hệ thống đã bắt đầu làm sáng tỏ về các dự hậu của bà mẹ và tình trạng mang thai, nhưng kiến thức về dự hậu của trẻ sơ sinh sau COVID-19 của bà mẹ trong thai kỳ vẫn dựa trên chuỗi trường hợp và kinh nghiệm của từng trung tâm. Do các có các sai số lựa chọn tiềm ẩn, thiếu các mẫu thức chung, thiếu các so sánh cùng thời điểm, và các triệu chứng thường hạn chế và không đặc hiệu và các phương pháp đánh giá dự hậu không được xác định rõ ràng, do đó chúng ta không có đủ dữ liệu để đưa ra kết luận chắc chắn về các biến chứng sơ sinh sau COVID-19 của mẹ trong thai kỳ. Một đánh giá toàn diện có thể sẽ giúp xây dựng cơ sở bằng chứng chắc chắn hơn cho thực hành lâm sàng. Để kiểm tra giả thuyết rằng tình trạng dương tính với SARS-CoV-2 của người mẹ trong thai kỳ có thể liên quan đến các dự hậu bất lợi ở trẻ sơ sinh, người ta đã thực hiện một nghiên cứu thuần tập tiến cứu trên toàn quốc gia Thụy Điển.

                 

III. PHƯƠNG PHÁP

Tất cả phụ nữ mang thai khi khám thai và tất cả các cha mẹ của trẻ sơ sinh được nhận vào Đơn vị chăm sóc sơ sinh đã nhận được thông tin liên quan đến việc xử lý dữ liệu cá nhân bởi Cơ quan đăng ký chất lượng quốc gia Thụy Điển, họ có quyền lựa chọn không tham gia và được xoa bỏ tất cả thông tin cá nhân. Nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi Cơ quan Quản lý vấn đề Đạo đức (trong nghiên cứu khoa học) của Thụy Điển.

1. Thiết kế và Người tham gia nghiên cứu

Ở Thụy Điển, việc tham gia vào chương trình chăm sóc trước khi sinh là hết sức phổ biến, và việc chăm sóc trước khi sinh, trong khi sinh và chăm sóc sơ sinh là được tài trợ về thuế. Chiến lược đối phó với SARS-CoV-2 ở Thuỵ điển đã được trình bày trước đây.

Người phụ nữ mang thai đầu tiên có kết quả dương tính với SARS-CoV-2 ở Thụy Điển đã sinh con vào ngày 11 tháng 3 năm 2020. Khuyến cáo quốc gia về quản lý chu sinh đối với SARS CoV-2 đã được ban hành vào ngày 17 tháng 3. Cũng như ở các quốc gia khác, tính nghiêm ngặt của quá trình phát triển và cơ sở bằng chứng của hướng dẫn này là có chất lượng thấp. Sau bản cập nhật vào ngày 5 tháng 4, các đặc trưng chính hướng dẫn cho phụ nữ mang thai xét nghiệm dương tính với SARS CoV-2 và trẻ sơ sinh của họ là (1) phương thức sinh dựa theo đánh giá sản khoa tiêu chuẩn (2) không tách rời mẹ và trẻ sơ sinh trừ khi mẹ hoặc trẻ sơ sinh không được khỏe (3) tất cả trẻ sơ sinh đều được xét nghiệm ([PCR] trên tăm bông mũi họng) trong vòng 12 đến 24 giờ sau khi sinh; và đối với trẻ sơ sinh được nhận vào khoa chăm sóc sơ sinh, xét nghiệm PCR lặp lại ở 48 và 96 giờ. (4) cho phép cho con bú và vắt sữa mẹ theo thói quen miễn là hợp vệ sinh nghiêm ngặt (5) không khuyến cáo sử dụng thuốc kháng virus cho trẻ sơ sinh và (6) sử dụng các tiêu chí tiêu chuẩn để cho xuất viện.

Sự tách biệt mẹ con ngay sau khi sinh (tạm gọi là tách biệt nguyên phát) của những bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 chỉ được chỉ định khi trẻ sơ sinh cần được hồi sức và sau đó nhập vào khoa chăm sóc sơ sinh, hoặc nếu trẻ có một tình trạng bệnh lý được chẩn đoán trước sinh cần thiết nhập vào khoa sơ sinh (ví dụ, sinh non). Nếu một trẻ sơ sinh xuất hiện tình trạng cần chăm sóc sơ sinh, nó sẽ được tách ra khỏi bà mẹ (gọi là tách biệt thứ phát). Các bà mẹ dương tính với SARS CoV-2 không được phép ở lại các đơn vị sơ sinh, và nếu một trẻ sơ sinh được nhận vào khoa sơ sinh sau khi đã tiếp xúc với người mẹ, thì trẻ sơ sinh đó được coi mang mầm bệnh (phơi nhiễm) với SARS-CoV-2 và cách ly cho đến khi trẻ có kết quả xét nghiệm SARS CoV-2 âm tính.

Vào ngày 1 tháng 2 năm 2020, SARS-CoV-2 đã được đưa vào Đạo luật về các bệnh truyền nhiễm của Thụy Điển, khiến nó trở nên bắt buộc báo cáo tất cả các trường hợp PCR đã được phòng thí nghiệm xác nhận trong vòng 24 giờ vào sổ đăng ký quốc gia về các bệnh truyền nhiễm của Cơ quan Y tế Công cộng Thuỵ điển. Ủy ban Y tế và Phúc lợi Quốc gia cũng đã ban hành hướng dẫn để đưa bệnh nhân SARS-CoV-2-dương tính vào Bảng phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe liên quan, Bản sửa đổi lần thứ 10 (ICD-10) mã U07.1 theo sau là mã biểu thị (ví dụ: ICD-10 mã P23 cho bệnh viêm phổi ở trẻ sơ sinh). Tất cả các mã ICD đều được ghi trong sổ đăng ký chất lượng và sức khỏe dựa trên dân số.

2. Đoàn hệ nghiên cứu (cohort) và nguồn dữ liệu

Đoàn hệ nghiên cứu bao gồm tất cả trẻ sơ sinh sống được sinh ra bởi những phụ nữ được ghi trong Sổ Đăng ký Mang thai Thụy Điển giữa Ngày 11 tháng 3 năm 2020 và ngày 31 tháng 1 năm 2021 và điều tra kết quả sau sinh trước ngày 8 tháng 3 năm 2021. Trẻ sơ sinh bị dị tật như được xác định bởi mã Q trong ICD-10 đã được loại trừ, ngoại trừ trường hợp còn ống động mạch ở trẻ sơ sinh dưới 37 tuần tuổi thai (ở bảng 1 trong Phần bổ sung).

Khởi đầu của nghiên cứu này là vào ngày 25 tháng 3 năm 2020. Sử dụng số nhận dạng cá nhân duy nhất cho bà mẹ và trẻ sơ sinh, dữ liệu được liên kết giữa Danh sách đăng ký Mang thai Thụy Điển, Danh sách đăng ký Chất lượng Sơ sinh Thụy Điển và SmiNet. Cả 3 danh sách đều trích xuất tiến cứu dữ liệu được chuẩn hóa và xác định trước hàng ngày. Danh sách đăng ký Mang thai Thụy Điển đã cung cấp thông tin về mỗi lần mang thai riêng lẻ và 92% phụ nữ mang thai ở Thụy Điển có kết quả sinh nở; sự không đầy đủ được cho là do 4 bệnh viện không đăng ký báo cáo. Danh sách Đăng ký Chất lượng Sơ sinh Thụy Điển đã cung cấp thông tin chi tiết về các thủ thuật và chẩn đoán cho tất cả trẻ sơ sinh được nhận vào các khoa chăm sóc sơ sinh. SmiNet bao gồm các ngày tháng của kết quả dương tính đầu tiên khi xét nghiệm PCR đối với SARS-CoV-2 ở bà mẹ và trẻ sơ sinh.

Phơi nhiễm

Phơi nhiễm là xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính ở các bà mẹ từ khi thụ thai đến 1 tuần sau khi sinh. Vào đầu giai đoạn nghiên cứu, chỉ những phụ nữ mang thai nhập viện chăm sóc với các triệu chứng của COVID-19 mới được xét nghiệm. Vào tháng 6 năm 2020, một chiến lược xét nghiệm tổng quát đã được triển khai bao gồm xét nghiệm cho bệnh nhân ngoại trú và truy tìm nguời tiếp xúc. Một số nhưng không phải tất cả các bệnh viện đã xét nghiệm cho tất cả phụ nữ nhập viện sinh nở.

Các đồng biến số

Các đặc điểm của bà mẹ, thời kỳ mang thai và khi sinh được thu thập cho các mục đích mô tả và để tạo ra các nhóm thuần tập phù hợp với các đặc điểm của mẹ về mối liên quan giữa nhiễm SARS-CoV-2 khi mang thai với dự hậu về trẻ sơ sinh. Nhỏ so với tuổi thai được định nghĩa là điểm cân nặng khi sinh z score lớn hơn 2 SD dưới mức trung bình tham chiếu của Thụy Điển về sự phát triển bình thường của thai nhi.

Vì trẻ sinh gần đủ tháng có tuổi thai từ 35 tuần 0 ngày đến 36 tuần 6 ngày không thường xuyên nhập viện khoa chăm sóc sơ sinh, nên tuổi thai được phân loại thành nhóm rất non (tuổi thai dưới 32 tuần 0 ngày), non vừa (tuổi thai từ 32 tuần 0 ngày đến 34 tuần 6 ngày); gần đủ hoặc đủ tháng (tuổi thai 35 tuần 0 ngày đến 41 tuần 6 ngày); và già tháng tuổi thai từ 42 tuần 0 ngày trở lên.

3. Kết cục- Dự hậu (Outcomes)

Nghiên cứu này mang tính thăm dò trong thiết kế và không có dự hậu chính nào được xác định (định nghĩa) từ trước. Một số kết cục sơ sinh được mô tả ở đây cũng đã được từng được mô tả liên quan đến nhiễm SARS-CoV-2 ở mẹ trong thai kỳ từ trước, còn một số kết cục khác thì chưa được mô tả. Nhìn chung, kết cục về sơ sinh, như được định nghĩa ở đây hoặc trong eTable 1 trong Phần bổ sung, bao gồm (1) hồi sức sơ sinh (thông khí hỗ trợ [tức là, hô hấp bằng mặt nạ hoặc sử dụng Thở áp lực dương liên tục {CPAP}] hoặc đặt nội khí quản khi sinh, (2) nhập viện khoa chăm sóc sơ sinh; (3) tình trạng thần kinh (thiếu oxy-thiếu máu cục bộ, thiếu oxy-thiếu máu cục bộ bệnh não co giật ở trẻ sơ sinh, và chấn thương não nặng ở trẻ sinh non tháng, được định nghĩa là xuất huyết não thất độ 3-4 hoặc mảng trăng quanh não thất dạng nang); (4) rối loạn hô hấp (hội chứng suy hô hấp, thở nhanh thoáng qua ở trẻ sơ sinh,và hội chứng hít phân su) và phương pháp điều trị của chúng (CPAP, thở máy, sử dụng surfactant, corticosteroid sau khi sinh cho bệnh phổi nặng và cần bổ sung ôxy vào 28 ngày tuổi sau sinh); (5) các vấn đề về tuần hoàn (tăng áp phổi kéo dài của trẻ sơ sinh và còn ống động mạch [được điều trị bằng thuốc hoặc bằng phẫu thuật]); (6) nhiễm trùng (bệnh viêm phổi ở trẻ sơ sinh và nhiễm trùng huyết đã được chứng minh bằng cấy máu) và liệu pháp kháng sinh. (7) bệnh đường tiêu hóa (viêm ruột hoại tử ở trẻ sinh rất non, điều trị bằng phẫu thuật); (các vấn đề về chuyển hóa và huyết học (hạ đường huyết [được định nghĩa là mức đường huyết <2,6 mmol / L {<47 mg / dL} hơn 3 giờ sau khi sinh], điều trị tăng bilirubin và truyền máu); (9) tử vong trong bệnh viện; (10) thời gian nằm viện; và (11) cho con bú tại thời điểm xuất viện. Một kết quả tổng hợp của hội chứng suy hô hấp, thở nhanh thoáng qua ở trẻ sơ sinh, hội chứng hít phân su, hoặc viêm phổi ở trẻ sơ sinh cũng được định nghĩa là bất kỳ rối loạn hô hấp nào. Ngoài ra, xét nghiệm dương tính ở trẻ sơ sinh đối với SARS-CoV-2 trong thời gian sơ sinh sớm (0-6 ngày), sơ sinh muộn (7-28 ngày) và giai đoạn sau sơ sinh cũng được tính vào kết cục (dự hậu).

Phân tích thống kê

Để đánh giá bất kỳ mối liên quan nào giữa SARS-CoV-2 trong thai kỳ và kết cục ở sơ sinh, mỗi trẻ sơ sinh tiếp xúc được ghép với tối đa 4 trẻ tương đồng của những bà mẹ không có kết quả xét nghiệm SARSCoV-2 dương tính về số lần sinh, sinh đa thai, khu vực chăm sóc sức khỏe và điểm số xu hướng (ước tính sử dụng hồi quy logistic) bao gồm tuổi mẹ, mang thai sớm, chỉ số khối cơ thể, trình độ học vấn, sinh quốc gia nào, tình trạng hút thuốc, sống chung với bạn tình và bệnh kèm đã có trước khi mang thai (bao gồm tăng huyết áp, bệnh tim mạch, tiểu đường, bệnh phổi và bệnh thận). Trong mô hình điểm số xu hướng, biến phụ thuộc chính là kết quả test SARS-CoV-2 của mẹ. Khi phân cặp điểm số xu hướng, người hàng xóm gần nhất đã được lấy mẫu. Đối với các biến bao gồm trong thuật tóan liên quan (tuổi mẹ, số lần mang thai, chỉ số khối cơ thể mang thai sớm, trình độ học vấn, quốc gia sinh và hút thuốc), thông tin bị thiếu được thay thế bằng danh mục chỉ số bị thiếu. Sự khác biệt chuẩn hóa giữa 2 nhóm được tính toán trước và sau khi khớp. Hồi quy logistic được sử dụng để ước tính tỷ lệ chênh lệch (OR) và khoảng tin cậy 95% được điều chỉnh trên mỗi nhóm phù hợp. Để hiểu sâu hơn về các con đường tiếp xúc trung gian giữa mẹ với SARS-CoV-2, các sự kiện mang thai và khi sinh cũng như kết quả sơ sinh, phân tích biện pháp khắc phục đã được thực hiện. Phơi nhiễm là SARS-CoV-2 của mẹ trong thời kỳ mang thai, và mối quan hệ giữa các biến gây nhiễu và trung gian đã được xác định như thể hiện trong Hình 1. Ba yếu tố trung gian tiềm ẩn đã được kiểm chứng: sinh non (tuổi thai <37 tuần), phương thức sinh (mổ lấy thai), và điểm Apgar nhỏ hơn 4 lúc 5 phút. Kết quả sơ sinh, được chọn trên cơ sở của các triệu chứng và tình trạng phổ biến nhất được báo cáo ở trẻ sơ sinh có kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính có bị rối loạn hô hấp không.

Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm SAS, phiên bản 9.4 (SAS Institute Inc). Các phân tích đã được thực hiện bằng cách sử dụng phương thức CAUSALMED và sự khác biệt trung bình được ước tính bằng cách sử dụng hồi quy định lượng với các phương thức QUANTREG trong SAS. Chênh lệch trung bình được tiêu chuẩn hóa nhỏ hơn −0,10 hoặc hơn 0,10 được xem là biểu thị sự khác biệt đáng kể của nhóm hoặc sự mất cân bằng trong

IV. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tổng số 2905 trẻ sơ sinh (3,2%) đã được loại trừ vì dị tật. Trong số 88 159 trẻ sơ sinh được tính  (49,0% trẻ em gái), 2323 (1,6%) được sinh bởi 2286 bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2. Trong số những bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2,thời gian trung bình từ khi có kết quả xét nghiệm dương tính đến khi sinh con là 36 (phạm vi liên phần tư, 5-85) ngày.

Trong số 2323 trẻ sơ sinh, 642 (28%) các bà mẹ có kết quả xét nghiệm dương tính tại thời điểm sinh (tức là từ 2 tuần trước đến 2 ngày sau khi sinh), và 68 trẻ sơ sinh (2,9%) có mẹ có kết quả xét nghiệm dương tính trong vòng 1 tuần sau khi sinh.

1. Đặc điểm của Bà mẹ, Thai kỳ và Trẻ sơ sinh

Tuổi mẹ, sinh đẻ, tỷ lệ mắc bệnh trước khi mang thai, trình độ học vấn của bà mẹ, tỷ lệ sống chung với bạn tình, hút thuốc khi mang thai, đa thai, đái tháo đường thai kỳ, kiểu khởi phát chuyển dạ và phương thức sinh không khác nhau đáng kể giữa những bà mẹ có và không có kết quả dương tính với SARS-CoV-2. Ngược lại, người sinh ra không thuộc nước Bắc Âu, chỉ số khối cơ thể cao, điều trị bằng corticosteroid trước sinh trong sinh non và sinh ở bệnh viện có khoa chăm sóc đặc biệt cho trẻ sơ sinh là phổ biến hơn một cách đáng kể ở các bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 so với ở những bà mẹ không có kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính. Sự phân bố khu vực chăm sóc sức khỏe cũng có sự khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm. Giới tính trẻ sơ sinh và tỷ lệ có điểm Apgar nhỏ hơn 7 hoặc dưới 4 ở phút thứ 5 không khác biệt đáng kể ở 2 nhóm. Tuổi thai và cân nặng khi sinh ở trẻ sinh ra từ bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 thấp hơn đáng kể so với trẻ so sánh.

2. Dự hậu (Outcomes) ở trẻ sơ sinh

Trong nhóm thuần tập không đối chiếu, 7 (0,30%) trong số 2323 trẻ sơ sinh của bà mẹ dương tính với SARSCoV-2 tử vong và 96 (0,11%) trong số 85 836 trẻ sơ sinh của bà mẹ không có kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính tử vong. Đặc điểm lâm sàng của 7 trẻ sơ sinh tiếp xúc với SARS-CoV-2 những người đã chết được trình bày trong bảng 2 trong Phần bổ sung. Ngoài ra, 65 (2,8%) trong số 2323 trẻ sơ sinh có mẹ dương tính với SARS-CoV-2 và 1518 (1,8%) trong số 85 836 trẻ sơ sinh có mẹ không dương tính với SARS-CoV-2 có chẩn đoán rối loạn hô hấp không do nhiễm trùng và 3 (0,13%) trẻ sơ sinh tiếp xúc với SARS-CoV-2 so với 85 (0,10%) trẻ đối chứng được chẩn đoán sơ sinh viêm phổi, không có trường hợp nào được cho là do COVID-19 ở trẻ sơ sinh (Hình 2 và Hình 3). Sau khi đối chiếu trẻ sơ sinh theo đặc điểm của mẹ, một số kết quả sơ sinh (thủ thuật và bệnh tật) phổ biến hơn đáng kể ở trẻ sơ sinh của phụ nữ dương tính với SARS-CoV-2 (n = 2323) so với trẻ sơ sinh của phụ nữ so sánh (n = 9275): thông khí hỗ trợ khi sinh (với mặt nạ hoặc CPAP; 6,4% so với 5,1%; HOẶC, 1,28; KTC 95%, 1,05-1,55), đặt nội khí quản khi sinh (0,6% so với 0,3%; OR, 1,90; KTC 95%, 1,002-3,59), nhập viện chăm sóc sơ sinh (11,7% so với 8,4%; OR, 1,47; KTC 95%, 1,26-1,70), hội chứng suy hô hấp (1,2% so với 0,5%; OR, 2,40; KTC 95%, 1,50-3,84), sử dụng CPAP (4,9% so với 3,8%; OR, 1,32; KTC 95%, 1,06-1,64), thở máy (1,6% so với 0,5%; OR, 3,51; KTC 95%, 1,85-6,65), bất kỳ rối loạn hô hấp nào (2,8% so với 2,0%; OR, 1,42; KTC 95%, 1,07-1,90), tăng áp động mạch phổi dai dẳng (0,3% so với 0,1%; HOẶC, 3,00; KTC 95%, 1,04-8,65), liệu pháp kháng sinh (2,8% so với 2,0%; OR, 1,36; KTC 95%, 1,02-1,82), và tăng bilirubin trong máu (3,6% so với 2,5%; OR, 1,47; KTC 95%, 1,13-1,90). Tỷ lệ tử vong (0,30% so với 0,12%; OR, 2,55; KTC 95%, 0,99-6,57), tỷ lệ cho con bú khi xuất viện (94,4% so với 95,1%; OR, 0,84; KTC 95%, 0,67-1,05) và thời gian lưu trú chăm sóc sơ sinh (trung bình, 6 ngày ở cả hai nhóm; chênh lệch, 0 ngày; KTC 95%, −2 đến 7 ngày) không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Bệnh não thiếu máu cục bộ thiếu oxy, thở nhanh thoáng qua, hít phân su, viêm phổi, nhiễm trùng huyết và hạ đường huyết cũng không có sự khác biệt giữa 2 nhóm (Hình 2 và Hình 3). Trong phân tích trung gian, sinh non (tuổi thai <37tuần; 205 [8,8%] trong số 2323 trẻ sơ sinh tiếp xúc với SARS-CoV-2; 518 [5,6%] trong số 9275 trẻ so sánh phù hợp với các đặc điểm của mẹ) được xác định làm trung gian cho 89,3% mối liên quan ước tính giữa  xét nghiệm SARS-CoV-2  dương tính của mẹ  không có mối liên quan trực tiếp (lây nhiễm) có ý nghĩa thống kê giữa tính dương tính của xét nghiệm SARS-CoV-2 ở mẹ và bất kỳ trẻ sơ sinh nào rối loạn hô hấp (bảng 3 trong Phần bổ sung)  21 (0,90%) trong số 2323 trẻ có mẹ dương tính với SARS-CoV-2 có kết quả xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 trong giai đoạn sơ sinh. Trong số này, 12 em không mắc bệnh sơ sinh, 9 em có các chẩn đoán liên quan không rõ ràng với SARS-CoV-2 và không có trường hợp nào bị viêm phổi bẩm sinh. Tỷ lệ trẻ sơ sinh xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 ở trẻ sơ sinh được sinh ra từ những bà mẹ kết quả dương tính khi sinh là 17 (2,7%) trong tổng số 642. nhóm so sánh trẻ sơ sinh của các bà mẹ không có SARS-CoV-2 dương tính kết quả xét nghiệm có thai đến 1 tuần sau sinh, 279 (0,33%) trong số 85.836 trẻ có kết quả xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2, 230 trẻ (82%) sau giai đoạn sơ sinh (0-28 ngày sau sinh). Đặc điểm của tất cả trẻ sơ sinh xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 trong giai đoạn sơ sinh được trình bày trong  (bảng 4 trong Phần bổ sung)

Phân tích độ nhạy làm hạn chế cửa sổ phơi nhiễm đối với tình trạng test dương tính của phụ nữ mang thai từ khi thụ thai cho đến khi đẻ đã không làm thay đổi kết quả và cách giải thích theo bất kỳ cách nào đáng kể (eTable 5 trong Phần bổ sung)

V. BÀN LUẬN

Trong một đoàn hệ (cohort) trẻ sơ sinh trên toàn quốc ở Thụy Điển, tình trạng người mẹ dương tính với SARSCoV-2 có liên quan đáng kể đến việc gia tăng nguy cơ mắc một số bệnh tật ở trẻ sơ sinh. Sinh non được xác định là trung gian gây rối loạn hô hấp ở trẻ sơ sinh.

Trước đây, RNA của virus đã được phát hiện trong nhau thai và màng thai, nhưng sự lây truyền trong tử cung của SARS-CoV-2 từ mẹ sang thai nhi dường như là rất hiếm. Sự lây truyền vi rút sau khi sinh nở đã được mô tả là có xảy ra. Nhiều báo cáo ca bệnh đã cho thấy rằng hầu hết trẻ sơ sinh có mẹ dương tính với SARS-CoV-2 không có triệu chứng, nhưng một tỷ lệ nhỏ hơn đã có mắc bệnh sơ sinh, và 6 trong số 450 trường hợp đã tử vong. Tuy nhiên, vì không có trường hợp tử vong nào dương tính với SARS-CoV-2, nên không thể loại trừ tử vong do các nguyên nhân khác.

Một báo cáo đánh giá lại 77 nghiên cứu chủ yếu từ Trung Quốc, Hoa Kỳ và Châu Âu báo cáo rằng 2 (0,5%) trong số 427 trẻ sơ sinh của các bà mẹ dương tính với COVID-19 đã chết, như vậy tỷ lệ tử vong cao hơn so với các đối chứng trước đây (0,1%). Sự khác biệt về tỷ lệ tử vong được tìm thấy trong tài liệu này nhỏ hơn và không có trẻ sơ sinh đã chết nào được coi là đã nhiễm COVID-19 theo định nghĩa hiện tại của Tổ chức Y tế Thế giới. Ngoài ra, xét rằng kết quả dương tính với xét nghiệm SARS-CoV-2 của người mẹ trong thai kỳ xảy ra từ 18 đến 74 ngày trước khi sinh đối với 5 trong số 7 trẻ sơ sinh đã qua đời và không có bà mẹ nào được nhận vào phòng chăm sóc đặc biệt trong khi mang thai hoặc khi sinh nở, nên khả năng có mối quan hệ nhân quả tiềm tàng (trực tiếp hoặc gián tiếp) giữa SARS-CoV-2 và tử vong sơ sinh dường như là rất yếu.

Trong 176 trường hợp SARS-CoV-2 sơ sinh từ các vùng khác nhau trên thế giới, được lựa chọn theo tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên xét nghiệm PCR, 55% đã ghi nhận các triệu chứng khác nhau nhưng không đặc hiệu. Trong một phân tích nhóm nhỏ, việc chăm sóc mẹ-trẻ sơ sinh được báo cáo là làm tăng nguy cơ nhiễm trùng sơ sinh. Tỷ lệ nhập khoa chăm sóc sơ sinh tăng ở trẻ sinh ra từ mẹ bị nhiễm SARS-CoV-2 cũng đã được báo cáo trước đây ở Anh, Thổ Nhĩ Kỳ, và trong các đánh giá hệ thống về loạt trường hợp từ Trung Quốc, Hoa Kỳ và các nơi khác.  Nghiên cứu hiện tại xác nhận tỷ lệ nhập viện tăng ở trẻ sơ sinh của phụ nữ dương tính với SARS-CoV-2. Cho rằng tất cả trẻ sinh non dưới 35 tuần tuổi thai trong cả hai nhóm được nhận vào chăm sóc sơ sinh (ngoại trừ trẻ tử vong sau khi sinh nhưng trước khi nhập viện khoa sơ sinh), tỷ lệ nhập viện cao hơn ở trẻ có mẹ dương tính với SARS-CoV-2 chỉ giới hạn ở nhóm trẻ gần đủ tháng hoặc đủ tháng. Dựa trên những phát hiện được trình bày ở đây, con số nhập viện quá mức ở trẻ sinh non hoặc trẻ đủ tháng của phụ nữ dương tính với SARS-Co2 rất có thể phản ánh các chỉ định mở rộng để theo dõi và cách ly ở các đơn vị sơ sinh, bệnh của bà mẹ sau khi sinh hoặc khuyến cáo trong các hướng dẫn.

Nghiên cứu này không thể xác nhận cũng như loại trừ mối liên quan giữa xét nghiệm SARS-CoV-2 ở mẹ duơng tính và tăng suy thai trong khi sinh hoặc ngạt khi sinh. Điểm ước tính cho OR xem xét đến kết cục liên quan đến ngạt ở trẻ sinh sinh non tháng và trẻ đủ tháng, chẳng hạn như thiếu oxy-thiếu máu não cục bộ mức độ 2 đến 3 và co giật, là trên 1. Điều này có thể cho thấy khả năng dễ bị tổn thương hơn ở một số thai nhi và trẻ sơ sinh tiếp xúc với SARSCoV-2 đối với các biến chứng liên quan đến ngạt, có thể qua trung gian của suy nhau thai hoặc sốt ở người mẹ kèm thiếu oxy-thiếu máu cục bộ trong khi sinh. Không có thông tin về nhiệt độ của mẹ khi sinh trong nghiên cứu này. Để phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (với OR là 1,7 như ước tính ở đây và với độ mạnh thống kê là 80%) giữa trẻ sơ sinh tiếp xúc với SARS CoV-2 và trẻ không tiếp xúc xét về kết cục hiếm gặp là bệnh não thiếu oxy-thiếu máu cục bộ độ 2 hoặc 3, thì cần phải có khoảng 33 000 trẻ sơ sinh trong nhóm tiếp xúc. Điều này có nghĩa là phải lấy mẫu trong hơn 13 năm ở một quốc gia như Thụy Điển, với điều kiện là tỷ lệ SARSCoV-2 trong thai kỳ sẽ giữ nguyên như vào tháng 3 năm 2020– tháng 1 năm 2021, điều này rất khó xảy ra.

Sinh non đã được báo cáo là một rủi ro lớn trong số phụ nữ mang thai dương tính với SARS-CoV-2. Nghiên cứu này cho thấy hỗ trợ sinh non là một khâu trung gian quan trọng trong mối liên hệ giữa nhiễm SARS-CoV-2 ở mẹ và tăng tỷ lệ mắc bệnh đường hô hấp ở trẻ sơ sinh, mặc dù không xác định được mối liên quan về nhiễm trùng một cách trực tiếp có ý nghĩa nào với mẹ nhiễm SARS-CoV-2. Yếu tố trung gian là sinh non cũng có thể giải thích được các mối liên quan khác giữa SARSCoV-2 ở mẹ và các kết cục sơ sinh, chẳng hạn như tỷ lệ cần thông khí hỗ trợ nhiều hơn (khi sinh và sau sinh), tỷ lệ trẻ tăng bilirubin trong máu cao hơn và việc sử dụng kháng sinh thường xuyên hơn ở nhóm trẻ có tiếp xúc với SARS-CoV-2.

Thời gian theo dõi kết quả dương tính của xét nghiệm SARS-CoV-2 trong số những người tham gia nghiên cứu này ít nhất là 1 tháng. Tất cả trẻ sơ sinh tiếp xúc với SARS-CoV-2 đều phải trải qua ít nhất xét nghiệm PCR SARS-CoV-2 một lần (những trẻ nhập vào khoa chăm sóc sơ sinh đã được kiểm tra 3 lần), và đa số xét nghiệm đều âm tính với SARS-CoV-2 trong giai đoạn sơ sinh. Mặc dù tốc độ lây truyền thấp phù hợp với các báo cáo trước đó, nhưng cách diễn dịch các kết quả là có khác nhau. Cho rằng các bà mẹ và trẻ sơ sinh của họ được ở cùng nhau, các kết quả trình bày trong đây cho thấy nguy cơ lây truyền virus từ mẹ sang trẻ sơ sinh và những trẻ nhũ nhi lớn hơn là thấp, và nếu có xảy ra đi nữa thì các trẻ nhũ nhi cũng không bị ảnh hưởng nặng. Những phát hiện này cho thấy rằng việc sử dụng các biện pháp can thiệp thường quy như tách mẹ-con và ngừng cho con bú có thể là không cần thiết. Một thông điệp bổ sung nữa của nghiên cứu này là test dương tính với SARS-CoV-2 ở các bà mẹ không làm kéo dài thêm thời gian nằm viện của họ.

Điểm mạnh của nghiên cứu này bao gồm thiết kế dựa trên dân số (population- based), ở mức độ toàn quốc, và bao gồm một số lượng lớn trẻ sơ sinh/ nhũ nhi; và thủ thuật phân cặp đối chiếu (matching) trực tiếp dựa trên điểm số thiên hướng (propensity score), thêm vào đó là cách phân tích trung gian theo quy chuẩn (formal mediation analysis) để làm giảm tối đa các sai số và các yếu tố gây nhiễu. Phân cặp đối chiếu và phân tích trung gian đã được dựa trên các đặc điểm của bà mẹ và chu sinh, những đặc điểm đã được biết là có ảnh hưởng đến các kết quả quan trọng về mặt lâm sàng như tỷ lệ nhập viện chăm sóc sơ sinh, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở trẻ sơ sinh và việc cho con bú. Nghiên cứu đã khám phá được một loạt rất nhiều kết cục về sơ sinh, đều là những vấn đề đáng quan tâm liên quan đến nhiễm SARS-CoV-2. Thời gian theo dõi tình trạng test SARS-CoV-2 dương tính ở trẻ sơ sinh hầu hết đạt đến 9 tháng. Ngoài ra, khả năng thu thập dữ liệu trực tuyến hằng ngày ở cả 3 cơ quan đăng ký quốc gia và sử dụng duy nhất số nhận dạng cá nhân để liên kết đã giúp giảm thiểu sự chậm trễ trong việc báo cáo kết quả của nghiên cứu này.

VI. HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu này đã có một số hạn chế. Thứ nhất, số liệu đối với một số kết quả sơ sinh là còn nhỏ và biên độ của các rủi ro tuyệt đối là còn thấp. Thứ hai, việc xét nghiệm không đều nhau giữa các khu vực chăm sóc sức khỏe và các bệnh viện cũng như sự khác biệt giữa các khu vực có thể đã xảy ra, dẫn đến việc phát hiện các cụm nhiễm COVID-19 khác nhau. Tuy nhiên, tất cả các phân tích đều đã được điều chỉnh theo các khu vực chăm sóc sức khỏe. Thứ ba, một số bà mẹ đã được phân cặp so sánh phù hợp có thể đã bị nhiễm rồi nhưng bệnh COVID-19 trong thai kỳ có thể không có triệu chứng. Hơn thế nữa, những bà mẹ có trẻ sinh gần đủ tháng hoặc đủ tháng nhập vào khoa chăm sóc sơ sinh có thể có nhiều khả năng được xét nghiệm hơn, điều này có thể dẫn đến việc đánh giá cao quá mức các nguy cơ liên quan đến tính dương tính của xét nghiệm SARS-CoV-2 ở trẻ gần đủ tháng và đủ tháng. Thứ tư, mặc dù không thể loại trừ các sai số giám sát, nhưng không có khuyến nghị nào trong hướng dẫn của Thụy Điển về COVID-19 trong thai kỳ để kiểm tra những phụ nữ có biến chứng thai kỳ khác với những phụ nữ mang thai khác, tức là, khi nghi ngờ nhiễm COVID-19. Thứ năm, không có thông tin về mức độ nghiêm trọng của bệnh tật ở những phụ nữ dương tính với SARS-CoV-2 trước hoặc trong khi sinh. Thứ sáu, tất cả các trẻ có mẹ dương tính với SARS-CoV-2 đều được xét nghiệm PCR SARS-CoV-2 1-3 lần sau khi sinh, nhưng xét nghiệm ở quần thể không bị phơi nhiễm là chỉ được thực hiện ở trẻ sơ sinh khi có triệu chứng nghi ngờ bị nhiễm. Thứ bảy, các xét nghiệm sơ sinh vào ngày sinh có thể đã bị vấy bẩn bởi DNA virus trong máu mẹ, dẫn đến kết quả dương tính giả ở trẻ sơ sinh phơi nhiễm với SARS-CoV-2. Ngược lại, một số phụ nữ dương tính với SARS-CoV-2 có thể đã trở nên âm tính vào thời điểm cuộc đẻ, cho nên trẻ sơ sinh của họ không bị phơi nhiễm với sự lây truyền virus sau sinh. Thứ tám, mặc dù kết quả xét nghiệm có thể được ghi nhận trong suốt thời kỳ sơ sinh và nhũ nhi, nhưng các dự hậu lâm sàng bị giới hạn chỉ ở thời kỳ sơ sinh. Thứ chín, do có sự khác biệt dân số và các biện pháp phòng ngừa chung cũng như các khuyến cáo đặc thù dành cho các bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 và trẻ sơ sinh tuỳ theo mỗi quốc gia, nên việc đánh giá tầm quan trọng của các kết quả của nghiên cứu này ở các quốc gia khác (bên ngoài Thuỵ điển) là có hạn chế.

VII. KẾT LUẬN

Trong một quần thể trẻ sơ sinh/nhũ nhi nghiên cứu trên toàn quốc ở Thụy Điển, tình trạng nhiễm SARSCoV-2 ở mẹ trong thai kỳ có liên quan đáng kể với một sự gia tăng nhỏ trong một số bệnh tật ở trẻ sơ sinh. Với số lượng nhỏ các sự kiện đối với nhiều tiêu chí về dự hậu, và số lượng lớn các so sánh thống kê, các phát hiện- kết quả- của nghiên cứu này nên được diễn dịch là có tính chất thăm dò mà thôi.